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Peptides fluorés

Une des limitations à l’utilisation des peptides comme agents thérapeutiques est leur dégradation rapide par les peptidases ainsi que leur faible lipophilie. Notre laboratoire s’intéresse à la mise au point de réactions de couplage peptidique efficace qui permettent l’incorporation d’aminoacides α-trifluorométhylés énantiopurs dans des chaînes peptidiques. Leur utilisation est d’un grand intérêt du fait des propriétés uniques de l’atome de fluor. Leur incorporation dans des chaînes peptidiques est prometteuse du fait des contraintes conformationnelles et des effets électroniques induits par les groupements fluorés. Ainsi une stabilité métabolique accrue vis-à-vis des protéases et des structures tridimensionnelles originales sont attendues. Par ailleurs ces peptides fluorés présentent un fort potentiel analytique en tant que sonde RMN (19F) pour l’élucidation des structures, la compréhension des mécanismes biologiques et les études pharmacocinétiques de ces peptides non protéogéniques. Nous avons récemment développé une méthode efficace pour la synthèse de dipeptides N-terminaux à partir d’α-Tfm-Alanine et d’α-Tfm-Proline non protégé utilisant les conditions de couplage peptidique classique HOBt, EDCI. La synthèse de dipeptides C-terminaux est beaucoup plus délicate du fait de la forte désactivation de l'azote par le groupement CF3. Une étude méthodologique réalisée à partir de pseudoprolines trifluorométhylées chirales a permis d'effectuer la réaction de couplage avec des acides aminés activés sous forme de chlorures d'acyle. L'optimisation des conditions réactionnelles est en cours au laboratoire et elles sont appliquées à la synthèse de divers peptides d'intérêts.

Synthesis of protected enantiopure (R) and (S)-α-trifluoromethylalanine containing dipeptide building blocks ready to use for solid phase peptide synthesis. Devillers, E.; Pytkowicz, J.; Chelain, E.; Brigaud, T. Amino Acids 2016, 48, 1457-1468.

 

Incorporation of Trifluoromethylated Proline and Surrogates into Peptides: Application to the Synthesis of Fluorinated Analogues of the Neuroprotective Glycine-Proline-Glutamate (GPE) Tripeptide. Simon, J.; Pytkowicz, J.; Lensen, N.; Chaume, G.; Brigaud, T. J. Org. Chem. 2016, 81, 5381-5392.

Incorporation of CF3−Pseudoprolines into Peptides: A Methodological Study, Chaume, G.; Simon, J.; Caupène, C.; Lensen, N.; Miclet, E.; Brigaud, T. J. Org. Chem. 2013, 78, 10144-10153.

Effects of enantiopure (S)-a-trifluoromethyl proline containing MIF-1’s analogue on stress-induced analgesia,Bocheva, A.; Nocheva, H.; Jlalia, I.; Lensen, N.; Chaume, G.; Brigaud, T. Med. Chem. 2013, 3, 206-209.

Synthesis of a MIF-1 analogue containing Enantiopure (S)-α-Trifluoromethyl Proline and Biological Evaluation on Nociception, Jlalia, I.; Lensen, N.; Chaume, G.; Dzhambazova, E.; Astasidi, L.; Hadjiolova, R.; Bocheva, A.; Brigaud, T. Eur. J. Med. Chem. 2013, 62, 122-129.

Conformational properties of peptides incorporating a fluorinated pseudoproline residue, Chaume, G.; Feytens, D.; Chassaing, G.; Lavielle, S.; Brigaud, T.; Miclet,E. New J. Chem. 2013, 37, 1336-1342.

Synthesis of 2-Trifluoromethyl-1,3-oxazolidines as Hydrolytically Stable Pseudoprolines, Chaume, G. ; Barbeau, O. ; Lesot, P. ; Brigaud, T. J. Org. Chem. 2010, 75, 4135-4145.

Convenient Synthesis of N-Terminal Tfm-Dipeptides from Unprotected Enantiopure alfa-Tfm-Proline and alfa-Tfm-Alanine, Chaume, G. ; Lensen, N. ; Caupène, C. ; Brigaud, T. Eur. J. Org. Chem. 2009, 33, 5717-5724.